Влияние комбинации миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 на психоэмоциональное состояние и проявления андрогензависимой дермопатии у пациенток с синдромом поликистозных яичников.

© В.Ю. ПРИЛУЦКАЯ¹, О.С. АЛЯУТДИНА¹, Н.А. СОСНА^2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), Москва, Россия;
²ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия.

РЕЗЮМЕ
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенная гинекологическая патология, проявляющаяся ановуляцией и гиперандрогенией. Основными клиническими признаками гиперандрогении являются гирсутизм и акне. Комбинация миоинозитола (МИ) с D хироинозитолом (ДХИ) является перспективным методом нормализации гормонального профиля пациенток с СПКЯ и андрогензависимой дермопатии.
Цель исследования. Оценка эффективности приема комбинации МИ и ДХИ в соотношении 5:1 в коррекции андрогензависимой дермопатии — акне и гирсутизма, а также анализ изменений гормонального профиля и влияние приема комбинации МИ и ДХИ на уровень тревожности и качества жизни у пациенток с СПКЯ.
Материал и методы. В интервенционное одноцентровое проспективное исследование включено 49 пациенток с СПКЯ в возрасте 26,6±3,53 года с биохимическими и клиническими признаками гиперандрогении, в контрольную группу включено 43 здоровые женщины. В исследуемой группе пациенток с СПКЯ проводили оценку степени тяжести клинических признаков гиперандрогении — гирсутизма и акне. Всем пациенткам выполнено обследование, определены следующие гормональные параметры: содержание лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллерова гормона (АМГ), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), тестостерона общего (Тобщ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), андростендиона, рассчитаны показатели тестостерона свободного (Тсв) и индекса свободных андрогенов (ИСА). Пациентки с СПКЯ получали перорально комбинацию МИ с ДХИ в соотношении 5:1. Проводилось сравнение гормонального профиля пациенток исходно, через 3 и 6 мес приема с гормональным профилем участниц группы контроля. Исходно и через 6 мес приема определены степень тревожности по шкале Спилберга—Ханина, а также дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ).
Результаты. У пациенток с СПКЯ до начала приема комбинации МИ+ДХИ в соотношении 5:1 выявлено статистически значимое повышение уровней ЛГ, АМГ, ДГЭАС, Тобщ, Тсв, андростендиона при низком уровне ГСПГ (p=0,001 для всех показателей). Положительная динамика в состоянии пациенток с СПКЯ по сравнению с исходными значениями наблюдалась уже через 3 мес приема комбинации МИ+ДХИ в соотношении 5:1. Через 6 мес приема наблюдалось снижение уровня ЛГ (8,0±2,6 по сравнению с 12,5±4,5 МЕ/л, p=0,001), ДГЭАС (7,7±1,3 по сравнению с 8,3±1,3 мкмоль/л, p=0,013), Тобщ (1,8±0,4 по сравнению с 2,5±0,6 нмоль/л, p=0,001), Тсв (20,7±5,7 по сравнению с 34,1±9,7 пмоль/л, p=0,001), андростендиона (11,5±2,0 по сравнению с 13,8±2,5 нмоль/л, p=0,001), ИСА (2,8±0,9 по сравнению с 5,6±2,0, p=0,001). Изначально у всех пациенток с СПКЯ выявлено акне: у 22 (45%) легкая степень, у 19 (39%) — умеренная степень и у 8 (16%) — тяжелая степень, а также гирсутизм разной степени тяжести. Через 6 мес приема наблюдалась положительная динамика выраженности симптомов акне, а также уменьшение количества пациенток с тяжелой и умеренной степенью гирсутизма на 6 и на 8% соответственно. Оценка в баллах по шкале Ферримана—Голлвея также снизилась (8,9±3,7 по сравнению с 10,1±4,4 балла) (p=0,076). У пациенток с СПКЯ статистически значимо уменьшилась степень тревожности, на 32% увеличилось число пациенток с незначительным влиянием акне на качество жизни.
Вывод. Полученные нами результаты исследования показали, что комбинацию мио-инозитола с D-хироинозитолом в соотношении 5:1 можно рассматривать в качестве эффективного средства для коррекции биохимической и клинической гиперандрогении у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Наблюдалось улучшение психоэмоционального состояния пациенток за счет снижения тревожности и улучшения качества жизни.
Информация об авторах:
Прилуцкая В.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-3319-182X, e-mail: anturiumvika@mail.ru
Аляутдина О.С. — https://orcid.org/0000-0003-0770-8020
Сосна Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-0843-7317
Как цитировать:
Прилуцкая В.Ю., Аляутдина О.С., Сосна Н.А. Влияние комбинации миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 на психоэмоциональное состояние и проявления андрогензависимой дермопатии у пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Проблемы репродукции. 2021;27(4):97–107. https://doi.org/10.17116/repro20212704197

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) возникает у 5—15% женщин детородного возраста¹ и характеризуется ановуляцией и гиперандрогенией. Согласно Роттердамским критериям, для установления диагноза СПКЯ необходимо присутствие как минимум двух из трех критериев: олигоовуляции или ановуляции (обычно проявляется как олигоменорея или аменорея), гиперандрогении (приводящей к гирсутизму, акне, себорее, алопеции) и поликистозной морфологии яичников². Представленные признаки и симптомы неоднородны, меняются с течением времени, поэтому диагностика СПКЯ может быть затруднена. Несмотря на многолетние исследования, этиология СПКЯ не установлена. В настоящее время получены веские доказательства в пользу генетической предрасположенности к развитию СПКЯ. Генетическая детерминированность доказана в ходе исследований на девочках-близнецах, родившихся от матери с СПКЯ. Близнецы имели двойной риск возникновения СПКЯ до достижения репродуктивного возраста³. Согласно данным исследований, у родственников женщин с СПКЯ отмечена более высокая частота нарушений метаболизма глюкозы и развития метаболического синдрома⁴. Кроме того, на данный момент известно более 1000 специфических генов кандидатов, ответственных за вариабельные проявления СПКЯ⁵. Факторы, влияющие на развитие этого заболевания, можно разделить на пренатальные факторы, такие как программирование развития плода, и послеродовые факторы, которые связаны с нездоровым образом жизни и загрязнителями окружающей среды. Известно, что во время беременности плод особенно подвержен воздействию различных сигналов от матери. Кроме того, изменения экспрессии определенных генов могут быть связаны с повышенным риском развития метаболических и репродуктивных нарушений в постнатальной жизни⁶. Усиленное воздействие глюкокортикоидов и/или андрогенов в критические периоды эмбрионального развития может вызвать программированное развитие СПКЯ у людей и животных^{3, 7}. Следует учитывать, что СПКЯ является результатом одновременных эндокринологических изменений, происходящих на уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей. Эндокринный профиль пациентов с СПКЯ характеризуется повышенными концентрациями андрогенов яичникового и надпочечникового происхождения в плазме крови и, следовательно, более высокими уровнями эстрогенов (главным образом эстрона). Физиологически увеличенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) стимулирует превращение холестерина клетками теки яичников в андростендион — основной предшественник синтеза тестостерона общего (Тобщ) и эстрогена. В сетчатой зоне коры надпочечников выработка стероидных гормонов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ), которые участвуют в реакции на стресс, вследствие чего повышается синтез дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС). Увеличение импульсной активности гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводит к повышению частоты импульсного высвобождения ЛГ, а также к нарушению соотношения ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Стимуляция клеток теки, вызванная высоким уровнем ЛГ, способствует активации биосинтеза андрогенов, а также нарушению развития фолликулов. Кроме того, ФСГ влияет на ароматизацию андрогенов и стимулирует созревание фолликулов. Андрогены яичников стимулируют рост фолликулов на предантральной и ранней антральной стадиях, в то время как их повышенная концентрация на более поздних антральных стадиях может вызвать атрезию фолликулов. Такие гормональные изменения наблюдаются совместно с увеличением уровня пролактина и инсулина и часто возникают у пациенток с СПКЯ⁸. Хорошо известно, что только около 1—2% стероидных гормонов плазмы крови не связаны с белками и, следовательно, являются биологически активными. Повышение уровня свободно циркулирующих стероидных гормонов напрямую связано со снижением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в печени. Этот механизм, а также индукция периферической конверсии дигидротестостерона (ДГТ) за счет увеличения активности фермента 5-альфа-редуктазы приводят к андрогензависимой дермопатии — гирсутизму, акне, алопеции⁹. Инозитолы — это группа природных полиолов (сахаров), которые содержат гидроксильные группы, присоединенные к циклогексановому кольцу, то есть относятся к классу органических соединений, известных как циклогексанолы. Существует девять стереоизомеров инозитола, в зависимости от расположения гидроксильных групп; пять из них (мио-, сцилло-, муко-, нео- и D-хироинозитол) встречаются во фруктах, злаках и орехах, в то время как другие (L-хиро-, алло-, эпи- и цисинозитол) синтезируются из мио-инозитола (МИ) в клетках. МИ уникален среди других форм инозитола благодаря единственной осевой гидроксильной группе, расположенной на втором углероде. Более того, он в основном встречается в природе, например, во всех эукариотических клетках¹⁰. Первым этапом биосинтеза МИ является фосфорилирование глюкозы до D-глюкозо-6-фосфата (G6P) с помощью гексокиназы. Затем G6P при участии мио-инозитол-1L-фосфатсинтазы (MIPS) преобразуется в 1-l-мио-инозитол-1-фосфат, который дефосфорилируется до свободного МИ с помощью инозитол монофосфатазы. Синтез МИ происходит в основном в почках человека, в то время как MIPS является ферментом, ограничивающим скорость этого процесса. L-хироинозитол и D-хироинозитол (ДХИ) являются продуктами эпимеризации гидроксильных групп МИ в первом и третьем углероде соответственно. Уровни стереоизомеров регулируются инсулинзависимой эпимеразой, при этом активность этого фермента резко снижается при наличии инсулинорезистентности¹⁰.

МИ и ДХИ, благодаря их антиандрогенному и инсулиносенсибилизирующему эффектам, улучшают метаболические и репродуктивные аспекты СПКЯ. Доказано, что МИ увеличивает поглощение глюкозы клетками и участвует в регуляции ФСГ, в то время как ДХИ имеет решающее значение для синтеза гликогена, усвоения глюкозы периферическими тканями и участвует в индуцированной инсулином избыточной продукции андрогенов в яичниках. В результате этого высокий уровень ДХИ наблюдается в тканях, хранящих гликоген, таких как жир, печень и мышцы, в то время как низкая концентрация наблюдается в энергоемких тканях, таких как мозг и сердце¹¹. Следует подчеркнуть, что в этих органах уровень ДХИ всегда ниже, чем уровень МИ. Существует неразрывная связь между высоким уровнем андрогенов, ановуляцией и метаболизмом инсулина у женщин с СПКЯ. Чрезмерная концентрация инсулина и инсулинорезистентность стимулируют секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками, подавляя синтез ГСПГ в печени. Следствием этих гормональных изменений могут быть преждевременная атрезия фолликулов, хроническая ановуляция и дисбаланс гонадотропинов, который проявляется повышением уровня ЛГ и снижением уровня ФСГ, а также соотношением ЛГ/ФСГ выше 2,5. Кроме того, синтез андрогенов в яичниках при СПКЯ, индуцируемый инсулином, по-видимому, стимулирует чувствительность гранулезных клеток к ЛГ, а также увеличивает экспрессию гена, кодирующего андрогенообразующий фермент цитохром P450c17a¹². Многочисленные исследования доказали эффективность применения инозитолов при лечении андрогензависимой дермопатии и для снижения уровня андрогенов. Снижение уровня свободного тестостерона (Тсв) наблюдалось после применения МИ, ДХИ или их совместного применения, что приводило к положительным изменениям в менструальном цикле и фертильности. В исследовании, проведенном P. Regidor и соавт., продемонстрировано у пациенток с СПКЯ снижение уровня Тобщ с 96,6 до 43,3 нг/мл и увеличение уровня прогестерона с 2,1 до 12,3 нг/мл, после приема МИ 4 г/сут с фолиевой кислотой 400 мкг/сут¹³. Аналогичные результаты наблюдались в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании D. Costantino и соавт. Уровень Тобщ снизился с 99,5±7 до 34,8±4,3 нг/дл (p=0,003) и Тсв — с 0,85±0,1 до 0,24±0,33 нг/дл (p=0,01), также происходило статистически значимое улучшение показателей артериального давления, глюкозы и инсулина по результатам глюкозотолерантного теста. Овуляция восстановилась у 70% пациенток в течение 16 нед ¹⁴.Г.Е. Чернуха и соавт. оценивали эндокриннометаболические параметры 140 пациенток с СПКЯ при получении МИ 4 г/сут в течение 6 мес. В исследовании происходило снижение уровня Тсв на 29%, Тобщ — на 18%, андростендиона — на 15% (p<0,001). У каждой третьей пациентки наблюдалось восстановление регулярности менструального цикла [15]. Высокий биосинтез андрогенов при СПКЯ может быть результатом как резистентности к инсулину, так и снижения соотношения МИ/ДХИ. В связи с этим проведено достаточное количество исследований для изучения комбинаций мио- и D-хироинозитола в коррекции симптомов СПКЯ. В исследованиях, проведенных M. Januszewski и соавт., показано значительное снижение Тсв, ФСГ и ЛГ, а также увеличение уровня ГСПГ в плазме крови после приема МИ и ДХИ в соотношении 10:1. Эти гормональные изменения ассоциированы со статистически значимым улучшением состояния кожи в течение 3 мес¹⁶. В другом исследовании E. Benelli и соавт. использовали МИ+ДХИ в соотношении 40:1. Наблюдалось улучшение эндокринного профиля у женщин с СПКЯ и ожирением, снижение концентрации Тсв с 0,76±0,20 до 0,62±0,15 нг/дл (p<0,05)¹⁷. M. Nordio и соавт. проводили сравнение эффективности МИ у 24 пациенток с СПКЯ и МИ+ДХИ в соотношении 40:1 у 26 пациенток в течение 6 мес. У пациенток второй группы наблюдалось более существенное снижение уровня Тобщ с 40,1±9,5 до 32,7±10 нг/мл и увеличение уровня ГСПГ. У пациенток обеих групп статистически значимо увеличилось количество овуляторных циклов по сравнению с исходными данными¹⁸. M. Zacche и соавт. также отметили положительный эффект применения МИ 4 г/сут в течение 6 мес у 50 пациенток. На фоне приема МИ обнаружено снижение уровня ЛГ в плазме крови (14,1±5,7 по сравнению с 8,4±2,2 мМЕ/мл, p<0,005), Тобщ (92±38 по сравнению с 64±31 нг/дл; p<0,001) и Тсв (1,2±0,2 по сравнению с 0,7±0,3 нг/дл, p<0,001), а также базального уровня инсулина. Через 6 мес снизилась степень гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея (ФГ) с 11,4±3,2 до 8,1±2,6 (p<0,003) по сравнению с исходными значениями¹⁹. В исследовании A. Ozay и соавт. сравнивали результаты терапии комбинированным оральным контрацептивом (КОК) (этинилэстрадиол 35 мкг + ципротерон 2 мг) и приема МИ 2 г/сут. У пациенток 2-й группы происходило статистически значимое снижение Тобщ (0,80±0,47 и 0,54±0,22 нг/дл до и после применения соответственно, p<0,001), ДГЭАС (318,29±178,02 и 284,16±136,73 мкг/дл до и после применения соответственно, p=0,043), в то время как у пациенток 1-й группы улучшения по данным показателям не было²⁰. M. Ranwa и соавт. исследовали влияние МИ 2 г/сут в течение 12 нед на проявления андрогензависимой дермопатии. Обнаружено уменьшение жирности кожи у 34,4% и акне у 33,3% пациенток, однако статистически значимые различия в степени гирсутизма до и после курса приема не наблюдались²¹. Комбинация МИ + ДХИ 1200 мг с антиоксидантами (ликопином, N-ацетилцистеином) и витамином D в течение 12 нед приводила к статистически значимому снижению индекса массы тела у пациенток с избыточным весом и СПКЯ, а также наблюдалось восстановление регулярности менструального цикла в 69% случаев. Положительные изменения происходили при оценке акне на лице с использованием глобальной шкалы тяжести акне (с 21,74±2,47 до 11,69±1,61 (p<0,001). Наблюдалось уменьшение гирсутизма с 2,57±0,17 до 2,12±0,16 (p<0,001) по шкале ФГ²². Аналогично снижение степени тяжести акне по шкале Кука (Cook’s scale) с 4,34±0,33 до 1,3±0,17 происходило в исследовании A. Ramanan и соавт. (2020) при приеме комбинации МИ 2 г, фолиевой кислоты (ФК) 1 мг и витамина D 1000 МЕ/сут в течение 6 мес. Психологическая оценка пациентов в связи с наличием акне проводилась по шкале Ликерта. Пациентки после лечения отмечали большую уверенность в себе, а также облегчение социального взаимодействия с другими людьми²³. M. Pezza и соавт. (2017) провели сравнительное описательное исследование 50 пациенток с СПКЯ, принимавших МИ 4 г/сут в течение 6 мес. Происходило значительное уменьшение степени акне, особенно количества папуло-пустулезных элементов²⁴. В исследовании Т.А. Обоскаловой и соавт. (2020) показано снижение частоты выявления акне с 96,2 до 58,6% (p<0,05) и себореи с 34,6 до 5,8% (p<0,05) у 104 пациенток, принимавших комбинацию МИ 2г + ДХИ 400 мг в соотношении 5:1 + ФК 400 мкг + марганец 10 мг/сут в течение 6 мес. Кроме того, происходило снижение Тобщ до 1,27 нмоль/л, индекса свободных андрогенов (ИСА) на 4,12%, а также восстановление регулярности менструального цикла у 76,9% пациенток с СПКЯ (p<0,05) [25]. Цель исследования — оценка эффективности приема комбинации МИ и ДХИ в соотношении 5:1 в коррекции андрогензависимой дермопатии — акне и гирсутизма, а также анализ изменений гормонального профиля и влияние комбинации МИ и ДХИ на уровень тревожности и качества жизни у пациенток с СПКЯ.

Интервенционное одноцентровое проспективное исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии №1 ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) с сентября 2020 по февраль 2021 г. В исследование включено 49 молодых пациенток (средний возраст 26,6±3,53 года) с СПКЯ. Диагноз СПКЯ устанавливали в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Синдром поликистоза яичников», 2016 г.²⁶. Другие состояния, вызывающие нарушения овуляции или избыток андрогенов, такие как гиперпролактинемия, гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников и синдром Кушинга, исключены после гормонального обследования. Критериями исключения являлись прием гормональных препаратов/блокаторов андрогеновых рецепторов в течение последних 3 мес до включения в исследование, патология, при которой требуется систематический прием лекарственных препаратов и/или хирургическое вмешательство, онкологические заболевания. В контрольную группу включено 43 здоровые женщины сопоставимого возраста с регулярным менструальным циклом и не имеющих какой-либо патологии (гинекологической, эндокринной, соматической). Каждой женщине с СПКЯ в исследуемой группе проводили оценку степени тяжести клинических признаков гиперандрогении (гирсутизм и/или акне). Степень тяжести акне определяли согласно классификации G. Plewig, M. Kligman. На основании количества поражений на лице/груди/спине определяли легкую, умеренную и тяжелую степень тяжести акне. Тяжесть гирсутизма определена по модифицированной шкале ФГ, которая количественно оценивает распространенность терминальных волос в девяти андрогензависимых зонах по 5-балльной шкале. Степень гирсутизма оценивали следующим образом: легкая (9—10 баллов), умеренная (11—14 баллов) и тяжелая (15—36 баллов). У всех пациенток исследованы уровни ЛГ, ФСГ, антимюллерова гормона (АМГ), ДГЭАС, Тобщ, ГСПГ, андростендион, рассчитаны показатели Тсв и ИСА. После получения информированного добровольного согласия пациентки с СПКЯ получали перорально комбинацию МИ с ДХИ в соотношении 5:1 (Дикироген, производство Nutrilinea S.r.l., Италия для PIZETA PHARMA S.p.A., Италия, номер свидетельства о государственной регистрации RU.77.99.88.00 3.R.003252.09.19). Дикироген — биологически активная добавка к пище, содержащая 1000 мг МИ и 200 мг ДХИ, а также 200 мкг фолиевой кислоты и 5 мг марганца в форме органической соли — марганца пидолата, которые являются синергистами инозитолов. Прием средства Дикироген начинали с любого дня цикла, по 1 саше 2 раза в день после приема пищи, предварительно разбавляя его содержимое в 1/2 стакана воды, на протяжении 6 мес. Проводили оценку гормонального профиля пациенток с СПКЯ через 3 и 6 мес приема средства Дикироген. Клиническую оценку проявлений андрогензависимой дермопатии осуществляли исходно и через 6 мес. Исходно и через 6 мес приема средства Дикироген определяли степень тревожности по шкале Спилберга—Ханина, а также дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ). Статистическая обработка данных проведена в программах Excel и Statistica 13. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). Сравнение связанных групп для выявления различий между переменными в исходном состоянии и через 3 и 6 мес наблюдения проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента. Значение p<0,05 считали статистически значимым.

В исследовании приняли участие 49 пациенток с СПКЯ: фенотип A установлен у 26 (53%) пациенток, фенотип B (сочетание гиперандрогении с олиго/ановуляцией) — у 13 (27%) и фенотип C (сочетание гиперандрогении с поликистозной морфологией яичников по данным ультразвукового исследования) — у 10 (20%). Значительные изменения наблюдались в гормональном профиле пациенток с СПКЯ. Проводилось сравнение гормональных показателей у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин, что позволило выявить более высокий уровень следующих гормонов:

• ЛГ (8,0±2,6 по сравнению с 12,5±4,5 МЕ/л, p=0,001);
• АМГ (8,3±2,9 по сравнению с 4,1±1,6 нг/мл, p=0,001);
• ДГЭАС (8,3±1,3 по сравнению с 7,0±1,5 мкмоль/л, p=0,001);
• Тобщ (2,5±0,6 по сравнению с 1,6±0,4 нмоль/л, p=0,001);
• Тсв (34,1±9,7 по сравнению с 16,5±5,0 пмоль/л, p=0,001), который рассчитан по формуле Андерсона (Тсв (пмоль/л)=Тобщ (нмоль/л)×(2,28—1,38×LOG (ГСПГ (нмоль/л)/10)×10;
• андростендиона (13,8±2,5 по сравнению с 8,6±1,7 нмоль/л, p=0,001).

У женщин с СПКЯ наблюдался статистически значимо меньший уровень ГСПГ (47,7±12,2 по сравнению с 84,2±14,5 нмоль/л, p=0,001), что обусловливало более высокий ИСА (5,6±2,0 по сравнению с 2,0±0,7, p=0,001). Расчет произведен по формуле ИСА=Тобщ/ГСПГ×100.
Положительная динамика в гормональном профиле пациенток с СПКЯ наблюдалась уже через 3 месяца (таблица 1). Отмечено снижение уровня ЛГ (12,5±4,5 по сравнению с 10,1±3,3 МЕ/л, p=0,001), Тобщ (2,5±0,6 по сравнению с 2,1±0,5 нмоль/л, p<0,001), андростендиона (13,8±2,5 по сравнению с 12,7±2,1 нмоль/л, p=0,01), повышение уровня ГСПГ (47,7±12,2 по сравнению с 56,7±11,6 нмоль/л, p<0,001). Через 6 мес у пациенток с СПКЯ значительно снизились показатели по сравнению с исходными значениями:

• ЛГ (8,0±2,6 по сравнению с 5,1±1,0 МЕ/л, p=0,001);
• ДГЭАС (7,7±1,3 по сравнению с 8,3±1,3 мкмоль/л, p=0,013);
• Тобщ (1,8±0,4 по сравннию с 2,5±0,6 нмоль/л, p=0,001);
• Тсв (20,7±5,7 по сравнению с 34,1±9,7 пмоль/л, p=0,001);
• ИСА (2,8±0,9 по сравнению с 5,6±2,0, p=0,001);
• андростендиона (11,5±2,0 по сравнению с 13,8±2,5 нмоль/л, p=0,001).

Однако гормональные показатели у пациенток с СПКЯ через 6 мес приема средства Дикироген остались статистически значимо выше по сравнению с показателями у здоровых женщин контрольной группы.
Таблица 1. Гормональный профиль пациенток с СПКЯ исходно, через 3 и 6 месяцев наблюдения, а также контрольной группы женщин.

Показатели	Пациентки с СПКЯ исходно (n1=49) (I)	Через 3 мес (II)	Через 6 мес (III)	Здоровые женщины (n2=43) (IV)	Р-уровень
ФСГ, МЕ/л	5,5±1,1	5,3±1,1	5,3±1,1	5,6±1,2	р1=0,2 р2=0,175 р3=0,303 р4=0,084
ЛГ, МЕ/л	12,5±4,5	10,1±3,3	8,0±2,6	5,1±1,0	р1=0,001 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,001
АМГ, нг/мл	8,3±2,9	7,9±2,7	7,7±2,5	4,1±1,6	р1=0,287 р2=0,161 р3=0,001 р4=0,001
ДГЭАС, мкмоль/л	8,3±1,3	8,0±1,3	7,7±1,3	7,0±1,5	р1=0,101 р2=0,013 р3=0,001 р4=0,007
Тобщ, нмоль/л	2,5±0,6	2,1±0,5	1,8±0,4	1,6±0,4	р1<0,001 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,008
ГСПГ, нмоль/л	47,7±12,2	56,7±11,6	65,0±10,9	84,2±14,5	р1<0,001 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,001
Тсв, пмоль/л	34,1±9,7	26,3±7,2	20,7±5,7	16,5±5,0	р1<0,001 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,001
ИСА	5,6±2,0	3,9±1,3	2,8±0,9	2,0±0,7	р1<0,001 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,001
Андростендион, нмоль/л	13,8±2,5	12,7±2,1	11,5±2,0	8,6±1,7	р1=0,010 р2=0,001 р3=0,001 р4=0,001

Р₁ – определение достоверных различий между группами I и II.
Р₂ – определение достоверных различий между группами I и III.
Р₃ – определение достоверных различий между группами I и IV.
Р₄ – определение достоверных различий между группами III и IV.

Изначально у всех пациенток установлено акне — у 22 (45%) легкой степени, у 19 (39%) умеренной степени и у 8 (16%) тяжелой степени. Через 6 мес комбинированного приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1 наблюдалась положительная динамика в отношении акне (таблица 2, рис.1).
Таблица 2. Число пациенток с акне до и после приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1 с учетом степени тяжести.

Степень акне	Исходно	Через 6 мес
Легкая	22 (45%)	19 (39%)
Умеренная	19 (39%)	12 (25%)
Тяжелая	8 (16%)	2 (4%)
Нет акне	0	16 (32%)

Рис. 1 Динамика выраженности акне в ходе наблюдения.


У всех пациенток с СПКЯ проводилось исследование степени выраженности гирсутизма исходно и через 6 мес наблюдения (таблица 3, рис. 2). В динамике наблюдалось уменьшение количества пациенток с тяжелой и умеренной степенью гирсутизма на 6 и на 8% соответственно. Общее количество баллов по шкале ФГ также снизилось (8,9±3,7 по сравнению с 10,1±4,4), но показатель статистически незначимый.
Таблица 3. Число пациенток с гирсутизмом до и после приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1 с учетом степени тяжести.

Степень гирсутизма	Исходно	Через 6 мес	р-value
Легкая	9 (18%)	9 (18%)
Умеренная	14 (29%)	10 (21%)
Тяжелая	7 (14%)	4 (8%)
Нет гирсутизма	19 (39%)	26 (53%)
Балл по шкале ФГ	10,1±4,4	8,9±3,7	р=0,076

Рис. 2 Динамика выраженности гирсутизма в ходе наблюдения


Также проводилась оценка дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) исходно и через 6 мес наблюдения (таблица 4, рис. 3). Данный показатель применяется для оценки степени негативного воздействия дерматологического заболевания (в данном случае акне) на разные аспекты жизни пациента, характеризующие качество его жизни в целом. Индекс ДИКЖ может использоваться как критерий оценки эффективности лечения дерматологического заболевания. Через 6 мес приема комбинации МИ и ДХИ в соотношении 5:1 на 32% увеличилось число пациенток с незначительным влиянием акне на качество жизни, также уменьшилось количество пациенток с умеренным и сильным влиянием акне на качество жизни на 16 и 8% соответственно.
Таблица 4. ДИКЖ пациенток до и после приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1.

Влияние на качество жизни	Исходно	Через 6 мес	р-value
Незначительное	17 (35%)	33 (67%)
Умеренное	21 (43%)	13 (27%)
Сильное	7 (14%)	3 (6%)
Чрезвычайно сильное	4 (8%)	0
Индекс ДИКЖ	8,9±5,9	5,5±3,5	р=0,001

Рис 3. Динамика влияния акне на качество жизни в ходе наблюдения



Степень тревожности пациенток с СПКЯ и андрогензависимой дермопатией определяли по шкале Спилберга—Ханина (таблица 5, рис. 4). Исходно высокая степень тревожности наблюдалась у 11 (22%) пациенток, умеренная — у 24 (49%). Через 6 мес наблюдения отмечена положительная динамика — высокая степень тревожности сохранилась у 4 (8%) пациенток с СПКЯ, умеренная степень — у 15 (31%). Увеличилось количество пациенток с низкой степенью тревожности — 30 (61%).
Таблица 5. Степень тревожности пациенток до и после приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1 по шкале Спилберга-Ханина.

Степень тревожности	Исходно	Через 6 мес терапии	р-value
Низкая	14 (29%)	30 (61%)
Умеренная	24 (49%)	15 (31%)
Высокая	11 (22%)	4 (8%)
Баллы по шкале Спилберга-Ханина	36,2±10,4	29,5±8,9	р=0,001

Рис. 4 Динамика степени тревожности в ходе наблюдения

Пациентки с СПКЯ имеют хроническую олиго/ановуляцию и избыточный синтез андрогенов, которые приводят к различным проявлениям андрогензависимой дермопатии. Выраженность клинических проявлений гиперандрогении зависит не только от степени повышения андрогенов, но и от индивидуальной чувствительности рецепторов сальных желез и волосяных фолликулов к андрогенам. В нашем исследовании все пациентки изначально имели биохимическую гиперандрогению и акне, а также в 81% случаев — гирсутизм. Золотым стандартом антиандрогенной терапии является применение КОК с антиандрогенным эффектом. Такая терапия помогает снизить степень выраженности клинических признаков гиперандрогении, а также приводит к регуляции менструального цикла и профилактике гиперплазии эндометрия²⁷. Однако гормональная терапия имеет ряд ограничений. К общим побочным эффектам КОК относятся снижение либидо, головная боль, изменение массы тела, эмоциональная лабильность и депрессия, напряжение в молочных железах (мастодиния), изменение толерантности к глюкозе, варикозное расширение вен нижних конечностей, нарушения менструального цикла по типу прорывных кровотечений, а также межменструальных кровянистых выделений. К тяжелым осложнениям приема КОК относят высокий риск развития тромбозов и тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). Риск возникновения тромбозов очень мал, однако он гораздо выше при наличии даже одного дополнительного фактора риска — курения, ожирения, гипертонии, что часто наблюдается у пациенток с СПКЯ. Негативный прошлый опыт пациенток применения КОК также ограничивает их назначение. Планирование беременности является ограничением к приему КОК. В связи с этим возникает вопрос о назначении альтернативных негормональных средств, которые не обладают побочными эффектами КОК, и их можно применять во время планирования беременности. Рекомендации по применению комбинации миоинозитола + D-хироинозитола в соотношении 5:1 отмечены в клиническом протоколе МАРС 2020 г. по прегравидарной подготовке²⁸. Положительные аспекты приема инозитолов отмечены в Международном руководстве по диагностике и ведению пациенток с СПКЯ 2018 г.²⁹.
В проведенном исследовании наблюдались значительные гормональные изменения, а именно снижение уровней андрогенов, уже через 3 мес приема средства Дикироген. Через 6 мес изменения стали более выраженными, однако отличались от гормонального профиля контрольной группы здоровых участниц. Скорее всего, для достижения гормональных изменений, приближенных к показателям у женщин контрольной группы, необходим более длительный период приема инозитолов и наблюдения. Клинические проявления гиперандрогении, такие как акне и гирсутизм, значительно уменьшились через 6 мес применения средства Дикироген.
У каждой третьей пациентки наблюдалась полная ремиссия акне, также снизилось количество пациенток с умеренной и тяжелой степенью гирсутизма. Не достигнуты статистически значимые различия по шкале ФГ, что опять же ограничено длительностью исследования. Андрогензависимая дермопатия чрезвычайно влияет на качество жизни пациенток с СПКЯ и уровень их тревожности. Влияние акне на качество жизни оценивали с помощью опросника ДИКЖ (Дерматологический индекс качества жизни; Dermatological Life Quality Index — DLQI). Вопросы опросника в соответствии с параметрами качества жизни объединены в 6 блоков: в частности, вопросы 1 и 2 (максимальное значение 6 баллов) характеризовали симптомы и ощущения, 3 и 4 (максимальное значение 6 баллов) — ежедневную деятельность, 5 и 6 (максимальное значение 6 баллов) — отдых, 7 (3 балла) — работу и/или учебу, 8 и 9 (максимальное значение 6 баллов) —межличностные отношения и 10 (3 балла) — лечение. По результатам опроса выяснилось, что 70% пациенток с акне испытывают эстетический дискомфорт, чувство утраты внешней привлекательности, что приводит к снижению качества их жизни. Через 6 мес приема инозитолов вдвое снизилось количество пациенток, у которых дерматологические проявления отражаются на качестве жизни, что является хорошим стабильным результатом.
Доказано, что у пациенток с СПКЯ гораздо чаще встречаются депрессивные и тревожные расстройства. СПКЯ следует рассматривать не только как хроническое эндокринное расстройство, но и как гетерогенное состояние с метаболическими, репродуктивными и психическими проявлениями. В метаанализе распространенности тревожности среди пациенток с СПКЯ продемонстрировано наличие симптомов генерализованной тревоги у 20,4% пациенток по сравнению с 3,9% пациенток группы контроля³⁰. Данные показатели свидетельствуют о необходимости включения оценки тревоги в скрининг при обследовании пациенток с СПКЯ. Степень тревожности в нашем исследовании оценена по шкале Спилберга—Ханина, которая является надежным и информативным способом диагностики. Тест определяет уровень тревожности на основании шкалы самооценки. Согласно данным исследования, 71% пациенток с СПКЯ исходно испытывали умеренную или высокую степень тревожности, такие показатели связаны с высокой распространенностью андрогензависимой дермопатии среди испытуемых. Через 6 мес приема средства Дикироген только 39% пациенток предъявляли жалобы на тревожность.

Полученные нами результаты интервенционного проспективного исследования показали, что комбинацию миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 можно рассматривать в качестве средства, компоненты которого способствуют уменьшению выраженности акне и гирсутизма, а также снижению уровня тревожности, что суммарно приводит к положительному влиянию на качество жизни пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Аляутдина О.С., Прилуцкая В.Ю.
Сбор и обработка материала — Прилуцкая В.Ю., Сосна Н.А.
Статистический анализ данных — Прилуцкая В.Ю.
Написание текста — Прилуцкая В.Ю., Сосна Н.А.
Редактирование — Аляутдина О. С., Прилуцкая В.Ю.